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浙江大学医学中心良渚实验室

呼吸道病毒感染重塑了肺巨噬细胞的抗感染功能。然而，病毒训练的巨噬细胞在肺的抗肿瘤免疫中的潜在功能，一个原发性和转移性恶性肿瘤的优先目标，还没有很好地理解。近日，浙江大学姚雨石团队在Nature Immunology （IF=31）在线发表题为“Influenza-trained mucosal-resident alveolar macrophages confer long-term antitumor immunity in the lungs”的研究论文，该研究利用流感和肺转移瘤的小鼠模型表明流感训练呼吸道黏膜驻留的肺泡巨噬细胞(AMs)，以发挥持久的和组织特异性的抗肿瘤免疫。训练的AMs浸润肿瘤病变，并增强吞噬和肿瘤细胞的细胞毒功能，这与肿瘤诱导的免疫抑制的表观遗传，转录和代谢抗性有关。在AMs中产生抗肿瘤训练免疫依赖于干扰素-γ和自然杀伤细胞。值得注意的是，在非小细胞肺癌组织中具有训练免疫特征的人类AMs与有利的免疫微环境相关。这些数据揭示了训练过的常驻巨噬细胞在肺粘膜抗肿瘤免疫监测中的功能。因此，在组织常驻巨噬细胞中诱导训练好的免疫可能是一种潜在的抗肿瘤策略。

先天的髓系细胞，包括巨噬细胞和单核细胞，有可能增强对二次刺激的反应性。先天骨髓细胞中的这种表型现在被统称为“训练免疫”。由于缺乏严格的抗原/病原体特异性反应，经过训练的先天细胞对各种异种刺激物具有增强的免疫反应。根据初级刺激的性质和引入途径，训练好的免疫可以在造血祖细胞和循环单核细胞中系统发育，也可以在组织特异性巨噬细胞群中局部发育。尽管经过训练的巨噬细胞在人类和实验动物体内的抗感染功能已被广泛研究，但其在抗肿瘤免疫方面的潜在功能(特别是在特定组织部位)尚不清楚。在人类和小鼠中，存在于组织中的巨噬细胞已被证明是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的主要来源，并且存在于巨噬细胞中的TAMs在特定组织部位(如肺、肝脏和胰腺)的肿瘤发生中具有关键功能。作为肿瘤病变中丰富的白细胞亚群，TAMs可通过免疫抑制和血管生成等多种机制发挥原体功能。另外，TAMs可以通过吞噬作用、肿瘤抗原的呈现和抗肿瘤分子介质的分泌来调节抗肿瘤功能。因此，通过生成常驻巨噬细胞源性TAMs而形成的常驻巨噬细胞的功能状态是肿瘤在特定组织部位发生进展的决定因素。目前的巨噬细胞靶向治疗依赖于治疗方法的短期效果。对于巨噬细胞，特别是自我维持的常驻巨噬细胞，能否实现持久的抗肿瘤重编程，目前所知甚少。

经过训练的AMs具有增强的吞噬和肿瘤细胞毒功能（图源自Nature Immunology ）肺是原发性和转移性恶性肿瘤的靶器官。肺泡巨噬细胞(AMs)是胚胎个体发育过程中肺内和自我维持巨噬细胞的一个子集，已被证明在肺恶性肿瘤中具有关键作用。同时，肺部经常暴露于多种呼吸道病原体，包括流感病毒、腺病毒(AdV)和冠状病毒等病毒性病原体。呼吸道病毒通常会引起急性感染，并已被证明在急性呼吸道综合征中诱导具有持久抗感染功能的训练免疫。尽管有这些重要的发现，呼吸道病毒感染诱导训练的AMs在肺部恶性肿瘤中的潜在作用还没有很好地描述。该研究(在小鼠模型中)表明，从甲型流感病毒(IAV)感染中恢复后，肺部能够产生持久的抗肿瘤免疫。IAV暴露的常驻AMs具有训练免疫的基本特征，并具有增强的吞噬和肿瘤细胞毒功能。总之，这些发现表明，组织驻留巨噬细胞在特定组织部位具有持久的抗肿瘤先天免疫功能，并表明调节组织驻留巨噬细胞的训练免疫可能是一种具有长期效果的抗肿瘤策略。

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